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2020-6-6 10:01 上傳
越來越多的兒童在“服用”抗生素，甚至在他們出生之前。 近80%的江浙滬兒童體內(nèi)正存留著一種或幾種抗生素，從他們尿液中檢測(cè)出來的抗生素種類共計(jì)有21種之多。其中，赫然出現(xiàn)了部分已明確在臨床禁止兒童使用的抗生素，如慶大霉素、鏈霉素、土霉素等。 孕婦也沒能幸免。她們中的41.6%，尿液中被檢出一種及以上抗生素。 更令人驚懼的是，這些孩子體內(nèi)還有獸用抗生素殘留，像用于養(yǎng)雞、養(yǎng)豬的金霉素、恩諾沙星、泰樂菌素。 這是復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院近年來對(duì)上千名8～11歲兒童和516名孕婦所做的一項(xiàng)調(diào)查。如此高的抗生素暴露比例本就驚人，“獸用”、“禁用”給人的沖擊更大。即便我們還不清楚這可能會(huì)帶來哪些危害，也不由十分擔(dān)憂且憤怒。 最不可思議的獸用抗生素到底是哪兒來的？河海大學(xué)長(zhǎng)江保護(hù)與綠色發(fā)展研究院的一項(xiàng)調(diào)研給我們揭示了部分原因。該項(xiàng)調(diào)研結(jié)果顯示，長(zhǎng)江抗生素平均濃度為156ng/L（納克/升），高于歐美一些發(fā)達(dá)國(guó)家（低于100ng/L）。 也就是說，獸用抗生素進(jìn)入人體內(nèi)的通道之一，可能是飲用水系統(tǒng)。 這其實(shí)已經(jīng)不是新鮮事兒了。早在2015年，中國(guó)科學(xué)院廣州地球化學(xué)研究所應(yīng)光國(guó)團(tuán)隊(duì)在研究中發(fā)現(xiàn)，珠江流域的抗生素濃度更高。其中，阿莫西林濃度達(dá)到3384ng/L，諾氟沙星、青霉素等其他6種常見抗生素的濃度也都在1000ng/L以上。 不過，轉(zhuǎn)頭看看藥箱里常備的“消炎藥”阿莫西林，想想兒時(shí)常常吊水的青霉素，你是否在疑惑，這么微量的抗生素污染到底能給人帶來多大傷害？ 沒錯(cuò)，1L水中僅含有0.001~0.003毫克的抗生素，從濃度上來看低極了。但可怕之處是，作為細(xì)菌殺手的抗生素并不具備區(qū)分好壞細(xì)菌的能力，而是一視同仁盡可能地“殺光”。 這一方面會(huì)造成水中生態(tài)系統(tǒng)的破壞。南京水科院生態(tài)所所長(zhǎng)陳求穩(wěn)發(fā)現(xiàn)，抗生素及其代謝產(chǎn)物對(duì)不具耐藥性的微生物、浮游植物、魚類等水生生物有潛在毒理風(fēng)險(xiǎn)，可能破壞水生食物鏈。 另一方面，水域中的敏感菌將被抗生素殺死，或進(jìn)化成能夠逃過某種抗生素狙擊的耐藥菌。而活下來的有害耐藥菌如果隨著引用進(jìn)入人體內(nèi)，很可能導(dǎo)致感染并無藥可醫(yī)。 顯然，越來越多的人暴露在這樣的抗生素環(huán)境中，無疑將加速耐藥菌的進(jìn)化，對(duì)人類的健康乃至生命都將帶來嚴(yán)重的威脅。 這并非聳人聽聞。
2012年6月，39歲的澳大利亞男子Matthew Ames起初只是喉嚨疼痛，本以為是簡(jiǎn)單的發(fā)炎，沒成想短短幾天內(nèi)竟演變成了一場(chǎng)危機(jī)生命的感染——Matthew因此而四肢發(fā)黑、潰爛，腎臟功能衰竭，血壓降低，陷入因鏈球菌感染所造成的中毒性休克。 他的免疫系統(tǒng)扛不住鏈球菌；由于耐藥性，也沒有任何的抗生素可以治愈他。最終，Matthew最終被醫(yī)生截去了四肢僥幸保住性命。
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兒女陪著Matthew做康復(fù)訓(xùn)練
2016年8月，美國(guó)內(nèi)華達(dá)州一名70歲婦女因臀部感染被送入醫(yī)院搶救。經(jīng)過檢查，醫(yī)生發(fā)現(xiàn)她感染了一種對(duì)碳青霉烯類抗生素（代表藥物亞胺培南）具有耐藥性的腸道桿菌。而碳青霉烯類抗生素是美國(guó)的最后防線，是不到萬不得已不會(huì)搬出來的救星。 幾天之后，感染導(dǎo)致的多器官衰竭、敗血型休克，最終讓她痛苦地離開了人世。 雖然中國(guó)還沒有官方統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，但在2003年，廣東省藥品不良反應(yīng)中心估算，國(guó)內(nèi)每年有8萬人死于抗生素濫用。隨著抗生素用量的不斷增加，這個(gè)數(shù)字仍將快速增長(zhǎng)。
過度使用抗生素還可能減少我們體內(nèi)微生物組的多樣性。要知道，操縱著人體免疫、消化、代謝等各項(xiàng)機(jī)能的微生物系統(tǒng)一旦遭到破壞，一些慢性疾病便有機(jī)可乘，如哮喘、過敏、糖尿病、肥胖癥等。 出生頭一年里使用抗生素會(huì)顯著提高兒童7歲時(shí)患哮喘病的概率，更會(huì)將哮喘的平均發(fā)病年齡從21歲拉低到11歲，紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院傳染病專家馬丁·布拉澤一系列研究證實(shí)了這種說法。 可以肯定的是，作為細(xì)菌殺手的抗生素類藥物是好藥。但無論如何，過度使用抗生素都在給人類健康帶來更大的威脅。
1
“神藥”跌落神壇
1928年，英國(guó)教授Alexander Fleming發(fā)現(xiàn)青霉素時(shí)，絕沒有料到今天的光景。 上世紀(jì)40年代，二戰(zhàn)爆發(fā)，醫(yī)療衛(wèi)生條件極差的情況下，全球大量士兵死于肺炎并發(fā)癥、腹部/尿道/皮膚感染等。這幾乎都是細(xì)菌感染所致，青霉素拯救了無數(shù)生命。 隨著鏈霉素、四環(huán)素、紅霉素等抗生素的陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，肺結(jié)核、腦膜炎等傳染性疾病也慢慢有了治療的辦法。 此后幾十年間，人們幾乎把抗生素視為神藥。無論患者的頭疼腦熱、咳嗽感冒、腹瀉等問題由何而致，醫(yī)生常常大手一揮開出抗生素類藥物。
美國(guó)醫(yī)事總署甚至在1979年勸大家不要只盯著抗生素：“我們對(duì)傳染病的研究總算可以告一段落了，現(xiàn)在最重要的事就是好好地研究癌癥和心血管疾病�！�
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臨床常用抗生素類型
要知道，抗生素是抗菌的，并不能抗病毒。而在中國(guó)，濫用的比例曾一度高達(dá)近80%。 “如果不采取任何措施，發(fā)展至2050年，每年預(yù)計(jì)將有1000萬人因?yàn)榭咕啬退幮?AMR)問題死亡，這意味著每隔3秒，AMR將殺死1個(gè)人�！北蛔u(yù)為“金磚之父”的前高盛董事長(zhǎng)Jim O'Neill在《全球抗菌素耐藥回顧》中指出。
2
主動(dòng)或被動(dòng)，我們?nèi)栽跒E用抗生素
一時(shí)之間，抗生素的合理使用成了全球關(guān)注的問題。然而直到現(xiàn)在，無論主動(dòng)或被動(dòng)，我們?nèi)匀辉跒E用抗生素。 發(fā)熱、咳嗽時(shí)，大多數(shù)（相關(guān)統(tǒng)計(jì)顯示可達(dá)8成）中國(guó)人仍然在主動(dòng)服用抗生素，甚至為了見效快讓醫(yī)生給自己開點(diǎn)抗生素，輸液都成，無論成人還是兒童。
一般家庭常備的“消炎藥”，也往往會(huì)出現(xiàn)阿莫西林、頭孢、羅紅霉素的身影；過敏了，可能就隨意涂點(diǎn)紅霉素軟膏。 可事實(shí)上，很多感冒是由病毒引起的，過敏也跟細(xì)菌感染關(guān)系不大……不確認(rèn)病因就自己主動(dòng)頂上抗生素，根本不對(duì)癥，不是濫用又是什么呢？這種做法，無疑讓我們離耐藥性更近了一步。 更何況對(duì)幼兒來說，抗生素可能殺死呼吸道、消化道的有益細(xì)菌，直接導(dǎo)致孩子免疫力下降。 另一方面，大型醫(yī)院的醫(yī)生雖然在臨床上大有“收斂”，但在鄉(xiāng)鎮(zhèn)、農(nóng)村的基層醫(yī)院里，面對(duì)發(fā)燒的患者，依然有大夫只是簡(jiǎn)單聽診，就如常使用“三素一湯”，尤其是對(duì)兒童患者。
讀到這里，你可能認(rèn)為前文所述的嚴(yán)重水域抗生素污染是來自于醫(yī)療廢物的不當(dāng)排放。這話沒錯(cuò)，但只是一部分原因。
實(shí)際上，禽畜及水產(chǎn)養(yǎng)殖過程中抗生素的濫用及向水域排放的流量更為可怖。 美國(guó)調(diào)查記者M(jìn)aryn McKenna曾在《拔毛！關(guān)于雞的真相》中詳細(xì)介紹了美國(guó)人是如何快速把雞養(yǎng)肥的。往往，一個(gè)典型的養(yǎng)雞場(chǎng)更像是一個(gè)大型的密閉倉(cāng)庫(kù)，2000平方米內(nèi)一般足足圈養(yǎng)了2.4萬只雞。
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美國(guó)的一家養(yǎng)雞場(chǎng)，密恐慎點(diǎn)
沒有日照、生活在臭氣熏天之中活動(dòng)空間狹小的肉雞，在其短暫的一生中將被投喂大量的抗生素。
這一方面是為了它們長(zhǎng)得更快——最多50天，就能長(zhǎng)成大個(gè)頭出籠售賣。另一方面，在養(yǎng)殖者看來，抗生素可以預(yù)防雞生病，減少不必要的損失。 在我國(guó)，雞、豬等用以食用為目的飼養(yǎng)的禽畜，以及人工飼養(yǎng)的魚、蝦等水產(chǎn)，也面臨著同樣的命運(yùn)。有從事藥物研發(fā)的相關(guān)人士告訴虎嗅，在國(guó)內(nèi)的中小型養(yǎng)殖場(chǎng)這種現(xiàn)象極為普遍，抗生素被養(yǎng)殖者混在飼料和水中，每天對(duì)禽畜進(jìn)行無差別投喂。 據(jù)應(yīng)光國(guó)團(tuán)隊(duì)估算，到2013年，中國(guó)抗生素年使用量已達(dá)16.2萬噸，約占世界用量的一半。其中52%為獸用。 結(jié)果便是，上了餐桌的禽畜體內(nèi)含有大量抗生素殘留，大快朵頤的人們吞入腹中的除了美味還有藥物，而養(yǎng)殖期間，動(dòng)物的排泄物可能作為肥料，將殘留抗生素傳遞給蔬菜、水果，也是進(jìn)入人體的通道之一。
此外，排泄物還將因?yàn)椴划?dāng)處理最終流入水中。而這些被動(dòng)吃下、飲下的抗生素，就是人體內(nèi)檢出獸用抗生素的原因。
誠(chéng)然，只有微量的抗生素會(huì)通過食物和水進(jìn)入人體內(nèi)。但是不知不覺間已經(jīng)被抗生素包圍的我們，并不能架得住這樣的“日積月累”。
至于攝入多少會(huì)導(dǎo)致耐藥性，整個(gè)醫(yī)學(xué)界目前尚無定論。 當(dāng)然，我們也并不能完全妖魔化抗生素，畢竟真正遭受細(xì)菌感染時(shí)，還是應(yīng)當(dāng)對(duì)癥、適量使用抗生素。 至于如何判斷病癥是否使用抗生素，一位神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生告訴虎嗅的基本方法是，如果患者去醫(yī)院驗(yàn)血后發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞增多，就有很大可能是受了急性細(xì)菌感染；如果血液內(nèi)中性粒細(xì)胞比例升高，那就基本上可以確認(rèn)了。 血常規(guī)還只是一個(gè)初步判斷。若要確定感染的細(xì)菌種類，則需要經(jīng)過細(xì)菌培養(yǎng)及鑒定檢查。對(duì)了，患者對(duì)某一種抗生素是否過敏也要經(jīng)過測(cè)試才行。 除此之外，在醫(yī)生沒有開抗生素處方時(shí)，不要隨意服用抗生素類藥品，更別安利別人“神藥”。
3管控緩慢推進(jìn)，新藥難產(chǎn)
值得注意的是，作為抗生素大國(guó)，中國(guó)的抗生素產(chǎn)量和使用量都遠(yuǎn)高于其他國(guó)家。
在不同市場(chǎng)調(diào)查機(jī)構(gòu)的統(tǒng)計(jì)中，2018年全球抗生素市場(chǎng)規(guī)模在420億~450億美元左右。從市場(chǎng)規(guī)模來看，中國(guó)占比超過60%。 從用量上來看，中國(guó)也遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過其他國(guó)家。
衛(wèi)生部合理用藥專家委員會(huì)的一項(xiàng)調(diào)查結(jié)果顯示，中國(guó)每年抗生素人均消費(fèi)量在 138g 左右，是美國(guó)的10倍。國(guó)內(nèi)住院患者中，抗生素使用率達(dá)到70%，是歐美國(guó)家的兩倍，遠(yuǎn)超WHO的建議使用率（30%）。 全球養(yǎng)殖業(yè)中，中國(guó)所用抗生素量也最高，占比23%。而印度，才只占3%。 而從產(chǎn)量上來看，中國(guó)也是當(dāng)之無愧的抗生素大國(guó)。
前瞻產(chǎn)業(yè)研究院數(shù)據(jù)顯示，2018年我國(guó)抗生素原料藥產(chǎn)量約為19.6噸，用于生產(chǎn)青霉素鈉、阿莫西林、頭孢拉定、阿奇霉素等22個(gè)主要抗生素藥物。出口量約占3萬噸，其余均在國(guó)內(nèi)消化。
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其中，頭孢類和青霉素的產(chǎn)能甚至已經(jīng)超過全球市場(chǎng)總需求量，存在產(chǎn)能過剩的情況。也正因如此，我國(guó)的抗生素藥物來得更加容易，價(jià)格更為便宜。 也難怪Jim O'Neill對(duì)中國(guó)的情況十分擔(dān)憂�！霸诋�(dāng)前抗生素用量約占世界一半的中國(guó)大陸，如不采取有效措施，到2050年，每年將導(dǎo)致100萬人早死，累計(jì)造成20萬億美元的損失�！� 察覺不妙的國(guó)家早就陸續(xù)開始了對(duì)抗生素藥物的管控。
自1997年開始，美國(guó)、英國(guó)及歐盟各國(guó)便相繼出臺(tái)政策限制醫(yī)生開具抗生素藥品處方，頭孢類抗生素甚至被這些國(guó)家明令禁用。有個(gè)流傳甚廣的段子是，在美國(guó)買抗生素比買一把槍都難。 實(shí)際上，我國(guó)衛(wèi)生部在2012年也下了一組“限抗令”，并在2017年再度升級(jí)，嚴(yán)格限制了各級(jí)綜合醫(yī)院所能使用的品種上限。高如三級(jí)醫(yī)院，可以使用的抗生素藥物品種原則上也不能超過50種。雖然來得遲了些，但總算能起到作用。 2018年，我國(guó)農(nóng)業(yè)農(nóng)村部公布《關(guān)于2018—2021年開展獸用抗菌藥使用減量化行動(dòng)試點(diǎn)工作的通知》，正式開啟飼料禁抗、養(yǎng)殖減抗和限抗的新規(guī)范。 遺憾的是，目前關(guān)于水環(huán)境中抗生素的監(jiān)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)仍然是缺位的，更遑論水域抗生素污染治理。這種持續(xù)性暴露的影響，可能還將持續(xù)漫長(zhǎng)的時(shí)間。
既然抗生素濫用一時(shí)無法遏止，老藥又在變得不頂用，那么有沒有新的治療方案能為我們所用？ 然而現(xiàn)實(shí)是，制藥巨頭諾華、阿斯利康、賽諾菲等于近幾年內(nèi)相繼宣布放棄抗菌和抗病毒研究。原因在于，抗生物藥物的研發(fā)周期和成本很高，無異于其他藥物，但由于使用受限等原因，很難給企業(yè)帶來利潤(rùn)。 更何況，抗生素藥物研發(fā)的成功率也極低。藥物獲取基金會(huì)（AMF）研究部主任加布里埃爾·布洛伊格曼曾介紹，全球正在進(jìn)行的大約275個(gè)抗生素研發(fā)項(xiàng)目可能只會(huì)最終成功產(chǎn)生兩三種藥物。 “現(xiàn)在要找到新的抗感染藥物太難了，這個(gè)行業(yè)得不到足夠的激勵(lì)去花10~15年做研發(fā)。”輝瑞全球研發(fā)負(fù)責(zé)人在世界經(jīng)濟(jì)論壇上坦承。 顯然，高頻、市場(chǎng)大的慢性疾�。ㄈ缧呐K病、糖尿�。┧幬锛岸▋r(jià)高昂的腫瘤藥物更能滿足藥企們的盈利目標(biāo)，也才能讓該公司更好地活下去。 即便美國(guó)真正的藥物創(chuàng)新往往由初創(chuàng)企業(yè)完成，但一個(gè)慣常路線是，小公司完成臨床前研究或到臨床階段后，會(huì)被大公司整個(gè)買走，以有更多資金支持研發(fā)。一旦大公司放棄這項(xiàng)業(yè)務(wù)，小公司的資金就更加難以保障，研發(fā)難度重重。
國(guó)內(nèi)的抗生素生產(chǎn)格局幾十年來也相對(duì)固定，國(guó)內(nèi)的市場(chǎng)份額主要由哈藥集團(tuán)、華北制藥、魯抗醫(yī)藥、石藥集團(tuán)、廣州白云山、國(guó)藥集團(tuán)等老牌藥企把控。
一位醫(yī)療行業(yè)投資人告訴虎嗅，曾經(jīng)上市的藥企中很大一部分都做過抗生素，但在限抗令后行業(yè)整體陷入停滯。 在他看來，抗生素領(lǐng)域的新藥研發(fā)“沒法投資，就算想投資也找不到好的標(biāo)的”。
藥物的研發(fā)速度本就難以追上細(xì)菌的進(jìn)化速度，再加上鮮有人愿意投入，隨著越來越多耐藥菌的出現(xiàn)，人類面臨的感染風(fēng)險(xiǎn)也將更大，治愈的可能性又在不斷變小。 如果這樣的現(xiàn)狀持續(xù)下去，終有一天，現(xiàn)有抗生素會(huì)完全失效，我們似乎將回到那個(gè)還沒有抗生素的年代。到時(shí)，可能一場(chǎng)小手術(shù)的術(shù)后感染都能要了我們的命。 一場(chǎng)由“超級(jí)細(xì)菌”發(fā)起的大流行病，離我們也就不遠(yuǎn)了。
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